Una ricercatrice della Università della Virginia ci spiega l’importante lavoro che sta eseguendo nei suoi laboratori grazie a microsensori impiantati nel cervello di larve di questo insetto.
Drosophila melanogaster, il comune moscerino della frutta, è il protagonista dela ricerca sul dunzionamento e sul’efficacia dei nuovi farmaci antidepressvi.
Subito una domanda può sorgere spontanea: come fanno a sapere i ricercatori se i farmaci somministrati a questi insetti funzionano? Non è certo possibile chedere loro: “Hey, oggi come ti senti? Meglio di ieri?”
Le risposte a domande come queste possono essere trovate nel laboratorio di Jill Venton presso l’Università della Virginia, che Presiede il Dipartimento di Chimica
Dieci anni fa, il suo gruppo è stato il primo a inserire minuscoli sensori nel cervello del moscerino della frutta per tracciare il lavoro delle singole molecole chimiche. Ora, la ricerca che supervisiona sta analizzando come alcuni farmaci potrebbero funzionare per combattere la depressione nel cervello umano.
Tra le altre molecole, il laboratorio ha iniziato a studiare il percorso della serotonina. La sostanza chimica è un importante messaggero all’interno del cervello e in tutto il corpo.
Si pensa che funzioni vitali come l’umore, il sonno e l’appetito (sia per il cibo che per l’amore) facciano molto affidamento sulla nostra capacità di autoregolazione.
Quando il nostro cervello non sembra essere in grado di farlo, i medici spesso si rivolgono a inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o SSRI, spesso prescritti per l’ansia e la depressione. Oltre il 13% della popolazione adulta prende SSRI.
“La proteina nel cervello su cui lavora l’SSRI è chiamata ‘il trasportatore della serotonina’”, dice Venton. “Il compito di base del trasportatore è quello di riportare la serotonina nella cellula nervosa. Il modo in cui funziona l’SSRI è “Non eliminare più la serotonina. Lascia che rimanga là fuori”. Perché quando è là fuori nel cervello, può fare più segnalazione”.
“Ci sono molte polemiche in questo momento nel campo della serotonina”, ha detto Venton. “Per anni, abbiamo somministrato questi farmaci che attaccano il sistema della serotonina nella speranza che aumentino i livelli. Ma il livello di serotonina è davvero basso nei pazienti depressi? Non lo sappiamo, e non abbiamo un buon modo per misurarlo per un essere umano”.
E qui entra in gioco il moscerino della frutta. “Che ci crediate o no, il cervello del moscerino della frutta e il cervello umano hanno molte somiglianze”, ha detto.
Originati da sole quattro coppie di cromosomi (contro i 23 degli esseri umani), il cervello di questi invertebrati è molto lontano dalla nostra capacità di elaborazione. Eppure circa il 75% dei geni della mosca sono uguali ai nostri, e i loro percorsi chimici sono in gran parte duplicati.
Il risultato è un modello di ricerca semplice da studiare e molto utile per fare previsioni sugli esseri umani.
Drosophila melanogaster ha avuto una lunga storia negli esperimenti scientifici da quando Thomas Hunt Morgan ha vinto il premio Nobel nel 1923 per aver dimostrato come i genitori trasmettono tratti alla loro prole.
I moscerini della frutta hanno il vantaggio, almeno per i ricercatori, di vivere vite relativamente brevi, mentre si riproducono rapidamente e abbondantemente.
Ciò significa che gli esperimenti possono essere eseguiti in rapidamente. Gli scienziati possono trarre conclusioni affidabili nel giro di poche settimane, piuttosto che mesi o anni.
“Il nostro laboratorio sviluppa questi piccoli sensori elettrochimici da inserire nel cervello e il nostro scopo è capire i meccanismi di base di come funziona e cosa no durante la malattia”. Le prime misurazioni sono state fatte in collaborazione con i biologi UVA Jay Hirsh e Barry Condron.
In questi giorni, tuttavia, l’Università collabora con Oak Ridge National Laboratories per stampare al laser i sensori polimerizzati alle dimensioni e alla forma esatte necessarie. A circa 7 micron di diametro, più piccola di un capello umano. L’elettrodo viene surriscaldato dopo la fabbricazione, formando fibra di carbonio che consente ai sensori di condurre elettricità.
Nel frattempo, i ricercatori UVA allevano i moscerini della frutta nel laboratorio di Venton.
Usano quella che viene chiamata “optogenetica”, una tecnologia che può trasmettere alcune sostanze neurochimiche, come la serotonina, quando esposte alla luce rossa. La luce attiva una proteina associata al lievito nella mosca.
Ciò aiuta i ricercatori post-dottorato e gli studenti laureati a mettere l’elettrodo nel posto giusto.
Ma prima, devono rimuovere il cordone nervoso ventrale della mosca – spesso in forma di larve – per ottenere l’accesso al tessuto specifico del neurone. L’intervento viene eseguito al microscopio ad alta potenza.
In preparazione agli studi, i ricercatori in genere nutrono le mosche con il farmaco studiato aggiungendo goccioline al loro cibo.
In seguito i ricercatori stimolano i neuroni colpiti dal farmaco introducendo una carica elettrica alla sonda, che è incapsulata in una guaina di vetro per l’isolamento. Le apparecchiature a scansione rapida traducono quindi le variazioni di tensione e corrente in grafici utili.
Nel corso del tempo, il laboratorio ha esplorato tutto, dal ruolo della dopamina nella malattia di Parkinson, simulata dalla mosca, a come l’adenosina può essere utile durante un ictus.
“Siamo ancora le uniche persone che sanno come mettere questi sensori nel cervello di un moscerino della frutta”, ha detto Venton. “Penso che la maggior parte delle persone avrebbe pensato che fosse impossibile prendere un moscerino della frutta e fare qualsiasi misurazione.
“Recentemente, abbiamo preso moscerini che erano ancora vivi e svegli, e abbiamo esaminato i loro livelli di dopamina mentre li nutrivamo con zucchero”.
Come fai a far deprimere i moscerini della frutta? Potresti dire loro che hanno solo da sei a 15 giorni di vita … oppure potresti, come hanno fatto Jefferson Fellow e la dottoranda Kelly Dunham, modificare le loro abitudini alimentari e monitorare come si muovono.
È così che Dunham ha preparato i suoi campioni di larve per il recente, primo studio SSRI del laboratorio. È stata l’autrice principale della ricerca, pubblicata con Venton questa estate sul Journal of Neurochemistry.
In particolare, lo studio ha esaminato le caratteristiche di ricaptazione e rilascio di quattro SSRI comunemente usati.
“Sebbene siano un gruppo collettivo chiamato SSRI, hanno tutti diversi meccanismi di azione”, ha osservato.
“Nei pazienti depressi, i medici suppongono che la serotonina sta attraversando la ricaptazione troppo rapidamente, e non rimane nel cervello, o è a livelli troppo bassi”, ha detto Dunham.
Quindi quale SSRI ha fatto il miglior lavoro nell’affrontare questi problemi?
Due farmaci, escitalopram e citalopram, hanno entrambi aumentato il rilascio di serotonina e rallentato la ricaptazione.
Ma questi risultati arrivano con alcune sfumature, hanno detto Dunham e Venton, escludendo a qualsiasi farmaco di essere proclamato il chiaro “vincitore”.
Dal punto di vista del pubblico, potrebbe sembrare che gli SSRI agiscano tutti all’incirca allo stesso modo. Ma non è quello che Dunham e Venton hanno osservato.
L’escitalopram e la paroxetina hanno aumentato le concentrazioni di serotonina del cervello a tutte le dosi, ma in modo molto diverso.
“Uno ha una ricaptazione più veloce rispetto al’altro”, ha detto Dunham. “Il secondo si lega al trasmettitore di serotonina con un’affinità molto elevata e le concentrazioni erano enormi. Pensiamo che ci sia un meccanismo molecolare diverso per come funziona rispetto al primo”.
In contrasto con questi due farmaci, citalopram ha mostrato aumenti della concentrazione di serotonina relativamente più bassi durante lo studio, nonostante anche il rallentamento della ricaptazione.
Infine, il primo SSRI approvato negli Stati Uniti, la fluoxetina, non ha aumentato le concentrazioni di serotonina, almeno durante la durata limitata dello studio.
“Pensiamo che abbia più di un effetto solo sulla ricaptazione”, ha detto Dunham. “Potrebbe essere assunto per lunghi periodi di tempo per cambiare la chimica del cervello”.
Sulla base di questo studio da solo, ha detto, non è possibile classificare la desiderabilità dei farmaci. La genetica delle persone e le condizioni individuali differiscono. Sperimentano diversi livelli di miglioramento sui farmaci e, in alcuni casi, subiscono diversi effetti collaterali.
Sono necessarie ulteriori ricerche, ma è un inizio. Gli studenti nel laboratorio di Venton testeranno gli SSRI contro le mutazioni del trasportatore della serotonina che Dunham e Venton sperano possa imitare efficacemente alcune delle variazioni genetiche di base degli esseri umani.
L’obiettivo, ovviamente, è quello di muoversi verso l’abbinamento di ogni singolo paziente con il farmaco più sicuro ed efficace.
“Spero che questa ricerca apra un dibattito sui trattamenti antidepressivi. La cosa più comune è che i medici prescrivono un farmaco e non c’è modo di capire cosa pensano funzioni meglio per il paziente. Il paziente potrebbe dover provare due o tre farmaci per scoprirlo”.
Si ritiene che l’alternativa psichedelica agli SSRI aiuti le persone con depressione resistente al trattamento, spesso in una dose, piuttosto che in dosi continue per lunghi periodi di tempo.
Immagine: Dan Addison, University Communications. Foto in alto a sinistra di Venton Lab
