In Italia, sono 1300 i pazienti con NSCLC avanzato e mutazione KRAS p.G12C, tumore finora affrontato dalla seconda linea di terapia con un approccio standard, basato sulla chemioterapia, e risultati insoddisfacenti. Sotorasib è la prima terapia target orale in grado di ridurre del 34% il rischio di progressione di malattia, e di raddoppiare la sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi, consentendo una migliore qualità di vita rispetto alla chemioterapia. Il ruolo della profilazione molecolare per identificare le mutazioni ed accedere alle specifiche terapie target.
Un’importante novità in ambito oncologico per quanto riguarda il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato e mutazione KRAS p.G12C: sotorasib, prima terapia target orale specifica per questa mutazione, ha ottenuto la rimborsabilità in Italia.
“L’alterazione molecolare KRAS rappresenta la più difficile delle mutazioni geniche da trattare e da gestire coi pazienti, a causa della sua prognosi infausta”, spiega Silvia Novello, Direttore Unità Oncologia Toracica, San Luigi di Orbassano (TO) Ordinario di Oncologia Medica, Università degli studi di Torino.
“La mutazione p.G12C è una particolare variante della KRAS e colpisce circa 2600 malati di tumore al polmone, vale a dire un paziente su 8, quasi quattro volte il numero di quelli con mutazione ALK”.
L’Italia nel 2023 registra 44.000 nuove diagnosi di tumore del polmone, con una prevalenza maggiore negli uomini (30.000 casi) rispetto alle donne (14.000 casi).
L’85% dei casi appartiene alla categoria dei tumori al polmone non a piccole cellule (NSCLC), una forma che, nel 60% dei casi, presenta mutazioni genetiche, tra cui quelle a carico di KRAS che risultano tra le più diffuse, con un’incidenza del 30%.
In particolare, la mutazione G12C pesa per quasi la metà di tutte le mutazioni a carico di KRAS, rappresentando il 12-13% dei casi totali nel NSCLC.
Complessivamente nel tumore al polmone, la sopravvivenza a 5 anni (attualmente del 16%) sta aumentando proprio grazie all’utilizzo in pratica clinica delle terapie target, che sono più efficaci e meglio tollerate rispetto alla sola chemioterapia: e proprio sotorasib rappresenta la prima terapia target orale per i pazienti con NSCLC avanzato e mutazione KRAS p.G12C che finora risultavano privi di un trattamento specifico.
“Oggi si può definire la neoplasia polmonare non come una, ma tante, proprio come per il tumore al seno, e ciascuna necessita di un management terapeutico differente”, afferma spiega Umberto Malapelle, Dipartimento di Sanità Pubblica, Laboratorio di Patologia Molecolare Predittiva, Università degli Studi di Napoli Federico II.
“La profilazione molecolare è determinante per questa neoplasia e il sequenziamento genico di nuova generazione (NGS – Next Generation Sequencing) consente di caratterizzare simultaneamente tutte le alterazioni in geni differenti, che fungono da marcatori per questa tipologia di pazienti”.
“Sulla base dell’identikit genetico è possibile in 5 casi su 10 accedere a cure mirate, come nel caso dei pazienti con mutazione KRAS p.G12C che da oggi hanno a disposizione sotorasib, prima terapia target per una maggiore aspettativa e una migliore qualità di vita”.
“La grande novità è poter trattare questa mutazione con la medicina di precisione, per il momento in seconda linea”, aggiunge Novello.
“Infatti, finora lo standard di cura è stato chemioterapia più un farmaco di seconda linea, ma con risultati insoddisfacenti; la superiorità dimostrata da sotorasib è nei numeri: raddoppiato il tempo di sopravvivenza, meno 34% di rischio progressione e risposta alla terapia molto maggiore”.
“Inoltre, non bisogna dimenticare la tollerabilità del farmaco, che ha un notevole impatto sulla qualità di vita in tanti aspetti, come ad esempio l’alopecia causata dalla chemio”.
“Il meccanismo d’azione del farmaco è semplice. La proteina KRAS è come uno sbandieratore di Viareggio, passa continuamente da uno stato on a uno off: sotorasib mantiene la proteina in uno stato di inattività, impedendo di segnalare ad altre cellule”.
“È altresì importante testare la mutazione KRAS per vedere se c’è la p.G12C con sequenziamento genico di seconda generazione, come detto, ed inoltre andrebbe fatto al momento della diagnosi, non quando, come spesso succede, quando si passa alla terapia di seconda linea, perché ciò richiede una nuova biopsia per il paziente su tessuto neoplastico ridotto”, aggiunge Malapelle.
“Oggi ciò accade solo nel 40% dei casi e il problema, ancora una volta, risiede nella rimborsabilità dei test, diversa a seconda della Regione”.
“Finalmente possiamo parlare di tumore al polmone non più come una sentenza”, conferma Stefania Vallone WALCE Onlus, Women Against Lung Cancer in Europe.
“La prima terapia mirata orale per la mutazione KRAS p.G12C, apre nuove prospettive a questi pazienti: consente di ridurre i tempi necessari per il trattamento, perché non obbliga a trascorrere ore all’interno dell’ospedale per la chemioterapia permettendo ai pazienti di dedicare più tempo alla famiglia, al lavoro, alla vita sociale. Un tempo prezioso che alimenta anche la speranza di vedere la ricerca raggiungere nuovi traguardi”.
I progressi nella ricerca biotecnologica rappresentano un elemento cruciale per l’innovazione terapeutica.
Grazie alle sinergie tra biologia e tecnologie avanzate, si aprono nuovi orizzonti nella cura delle malattie più complesse da trattare, sviluppando trattamenti più efficaci in aree prima inesplorate.
“KRAS ha rappresentato fin qui una storia di studi infruttuosi lunga oltre 30 anni, finché è stato scoperto un tallone d’Achille della proteina”, ricorda Alessandra Brescianini, Direttore Medico Amgen Italia.
“Grazie alla determinazione nel guidare uno dei programmi di sviluppo più rapidi della nostra storia, abbiamo reso disponibile ai pazienti sotorasib, primo inibitore di KRAS p.G12C, segno tangibile dell’innovazione di cui è portatrice la ricerca farmaceutica. Questo traguardo rappresenta il primo passo di Amgen in un’area terapeutica insidiosa come quella del tumore al polmone non a piccole cellule avanzato”.
“Prosegue infatti anche in questa area il nostro impegno ad aprire nuovi sentieri, per scoprire soluzioni terapeutiche in grado di estendere e migliorare la qualità di vita delle persone che si confrontano ogni giorno con la malattia: presto sarà in arrivo una molecola per il tumore al polmone a piccole cellule, che colpisce ogni anno seimila persone solo in Italia”.
